Síndrome de Guillain Barre

Estudio clínico y epidemiológico del Síndrome de Guillain Barre en la población adulta de Montevideo y Canelones

 

Resumen

El síndrome de Guillan Barre (SGB) es una neuropatía periférica de evolución aguda y de patogenia inmuno-mediada.
La incidencia reportados a nivel mundial varia entre un 1-2 / 100.000 habitantes/año.
El SGB es a menudo precedido por infecciones o inmunizaciones. Algunos de los agentes infecciosos potencialmente relacionados son: Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, VEB, CMV, VVZ, VIH, Dengue, Zika, VHA, VHE.

No existen datos epidemiológicos prospectivos de SGB en Uruguay. La presencia de infecciones virales emergentes en la región, potencialmente involucradas en afecciones neurológicas inmuno mediadas refuerza el interés epidemiológico en el tema.
Los objetivos del presente proyecto son:
• Estimar la incidencia anual del síndrome de Guillain Barré (SGB) en la población adulta en Montevideo y Canelones.
• Conocer el valor predictivo pronóstico de distintas variables clínicas y paraclínicas.
• Detectar formas relacionadas con infección previa a través de técnicas bacteriológicas y/o serológicas.
Se realizará un estudio longitudinal, prospectivo, de cohorte única, se seguirá a lo largo del tiempo (2 años) a la población de Montevideo y Canelones.
Se incluirán en el estudio todos aquellos pacientes mayores de 16 años con diagnostico de GB (de acuerdo a criterios de ASBURY) que comiencen su enfermedad durante el periodo de ejecución del estudio. Se utilizaran múltiples fuentes de datos para la detección de casos, las variables en estudio se obtendrán al inicio 3, 6 y 12 meses.
El valor predictivo de las variables en estudio se analizara con el método de regresión logística. Para el análisis de los datos se utilizara el software STATA 12.0.

Antecedentes del Proyecto

El síndrome de Guillain Barre (SGB) es una afección inflamatoria del sistema nervioso periférico de evolución aguda, monofasica y de patogenia inmuno-mediada. Tipicamente es una polirradiculoneuropatia desmielinizante aunque existen variantes de inicio axonal.
Los rangos de incidencia reportados a nivel mundial varían (España 1.26 Noruega 2.28 USA 1.7 Taiwan 1.7) entre un 1 – 2 / 100.000 habitantes – año, siendo igualmente común en ambos sexos. En nuestro país se desconoce la incidencia de la enfermedad.
El SGB usualmente comienza en forma aguda con debilidad muscular a nivel de miembros inferiores de forma simétrica asociando hipo o arreflexia, pudiendo acompañarse de parestesias e hipoestesia. La progresión es rápida alcanzando su máxima expresión en el 50% de los pacientes en 2 semanas y en más del 90% al cabo de 4 semanas. Los pacientes con SGB a menudo desarrollan debilidad de los nervios craneanos usualmente bajo la forma de una diplejia facial o una debilidad faríngea, pudiendo presentar asimismo debilidad diafragmática como resultado de la afección de los nervios frénicos. Debido a esto hasta el 30% de los pacientes hospitalizados requieren asistencia ventilatoria mecánica. Las manifestaciones autonómicas presentes en hasta el 50% de los pacientes se manifiestan como taquicardia en la mayoría de los pacientes, pero arritmias severas, hipo/hipertensión arterial y disfunción gastro intestinal y vesical también pueden observarse.
Este cuadro clínico a menudo es precedido en 10-14 días por infecciones respiratorias altas (60%), infección gastrointestinal (22%), ambas infecciones (10%), inmunizaciones (3%).
Las variantes clásicamente descritas del SGB incluyen: AIDP (Polirradiculopatia Desmielinizante Inflamatoria Aguda), forma más frecuente de presentación de SGB. AMAN (Polirradiculopatia Axonal Motora Aguda). AMSAN (Polirradiculopatia Axonal Sensitivo Motora Aguda). Miller-Fisher, caracterizado por la triada: oftamoparesia, ataxia, arreflexia. Otras variantes menos frecuentes como: Pandisautonomía y la variante faringo-cervico-braquial, y Encefalitis de Bickerstaff.
El diagnóstico clínico de Guillen-Barré se establece mediante los criterios de Asbury (ver anexo 1), apoyándose en hallazgos paraclínicos como disociación albúmino-citológica en el LCR, y en el EE bloqueos o enlentecimiento de la conducción motora, ausencia de onda F, disminución de amplitud de los potenciales
sensitivos.
Los factores que se han asociado a un peor pronostico funcional, son el compromiso orofaríngeo y de cuello, la disfunción autonomía y el compromiso axonal en el estudio neurofisiológico.
La patogenia de esta enfermedad se basa en una respuesta autoinmune cruzada, donde los agentes infecciosos presentan epítopes en su superficie similares a los epítopes de los nervios periféricos, produciéndose de esta manera la lesión nerviosa debido a un mecanismo de mimetismo molecular. Se han descrito diferentes agentes infecciosos capaces de desencadenar esta respuesta autoinmune, entre ellos se encuentran: Campylobacter jejuni/coli, Mycoplasma pneumoniae, VEB, CMV, VVZ, VIH, Dengue, Zika, VHA, VHE. El riesgo de SGB luego de vacunación para influenza se ha estimado en 2 a 5 casos por millón de
vacunaciones.

Descripción del problema

No existen datos epidemiológicos basados en estudios prospectivos de SGB en Uruguay. Si bien se han publicado estudios retrospectivos o series de casos, no conocemos incidencia, factores pronósticos a largo plazo, e infecciones desencadenantes. Resulta de interés conocer su incidencia, formas clínicas, agentes
infecciosos más frecuentemente involucrados, y perfil electrofisiológico en un estudio poblacional que incluirá la población adulto de las 2 ciudades mas pobladas del Uruguay (1.900.000 habitantes). El seguimiento clínico de los pacientes contribuirá además a un mejor conocimiento de los factores pronósticos.
La presencia de infecciones virales emergentes en la región que potencialmente puedan vincularse al desarrollo de afecciones neurológicas inmuno mediadas refuerza el interés epidemiológico en el tema.

Objetivos

Generales:
• Estimar la incidencia anual del síndrome de Guillain Barré (SGB) en la población adulta en Montevideo y Canelones.
• Conocer los factores pronósticos que intervienen en la evolución de la enfermedad.
Específicos:
• Describir síntomas y signos de presentación clínica de GB, patrón electrofisiológico y evolución de la enfermedad durante el primer año.
• Analizar el valor predictivo pronóstico de las distintas variables estudiadas. .
• Clasificación de pacientes según escala de discapacidad de Hughes. Determinando grados de discapacidad más prevalentes en nuestra población.
• Detectar los agentes infecciosos involucrados en el SGB
Si bien los objetivos sanitarios nacionales priorizan las enfermedades crónicas no trasmisibles, en su capitulo Sistema y Servicios de salud identifica problemas esenciales en los cuales el proyecto planteado se alinea.
El modelo de atención longitudinal, supone una mejora en la calidad del proceso asistencial. Priorizar este modelo implica:
• Conocer los problemas de salud de la persona e implícitamente de la comunidad a la cual pertenecen.
• Aplicar un abordaje integral y a lo largo de la enfermedad.
• Como premisa fundamental debe existir un conocimiento epidemiológico de los factores de riesgo, incidencia y pronostico de la enfermedad.
Uno de los problemas planteados en los Objetivos sanitarios nacionales es el escaso conocimiento de las necesidades de salud de la población resultantes de sus condiciones de salud, aspectos epidemiológicos, sociales, de localización geográfica, entre otros. En particular se destaca que gran parte de los prestadores no cuentan con Unidades de Epidemiología que permitan entonces emprender acciones y diseñar políticas más efectivas y eficientes en todo el proceso asistencial: prevención, enfermedades emergentes, pronostico prevalencia de discapacidad y rehabilitación.
En ese sentido el proyecto planteado aplica una metodología sistematizada para conocer aspectos epidemiológicos y pronósticos de la neuropatía aguda mas frecuente (SGB) y su potencial asociación con agentes infecciosos algunos de ellos emergentes en nuestra geografía.

Aplicabilidad de la Propuesta

Como se explícito precedentemente el conocimiento epidemiológico de la enfermedad, sus causas,
incidencia y pronostico contribuye en la mejora de la calidad del proceso asistencial.
Específicamente conocer el valor predictivo de variables pronosticas clínicas y paraclinicas en una
enfermedad monofásica, pero que eventualmente es fuente de discapacidad y genera un impacto sicofisico
importante en quien la padece y su entorno, es de sustancial importancia para mejorar la calidad del proceso
asistencial. Un problema adicional es el costo económico que significa generalmente este tipo de afección
para el sistema de salud.
Investigar los posibles agentes causales permitirá por otra parte conocer que agentes infecciosos pueden
estar involucrados, su rol pronóstico y promover las medidas preventivas pertinentes, así como establecer un
algoritmo o panel de técnicas adecuada a la realidad epidemiológica de nuestra población.

Antecedentes del Equipo de Trabajo

Integrantes del equipo investigador han desarrollado proyectos en el área de la epidemiología y en neuroepidemiología en particular. Los Dres. Perna y Vazquez han participado en estudios poblacionales de enfermedades neuromusculares tal como la Esclerosis Lateral Amiotrofica, en publicaciones en el área de afecciones neuromusculares; miopatias, parálisis facial periférica etc.
Las mismas podrán ser revisadas en nuestros CVs. El Dr. Chiparelli es el referente de la Unidad de Virología del Departamento de laboratorio del MSP.
El equipo investigador reúne referentes en las dos áreas principales que aborda el presente proyecto: Bacteriología, Virología y epidemiología de afecciones neuromusculares, con el objetivo de conocer el comportamiento, distribución y agentes causales del SGB en el Uruguay.

Diseño de investigación y metodología

METODOLOGIA
Poblacion
Se realizará un estudio longitudinal, prospectivo, de cohorte única, donde se seguirá a lo largo del tiempo (2 años) a la población de Montevideo y Canelones para conocer la incidencia de SGB, forma clínica, electrofisiológica, etiología, y factores pronósticos.
Montevideo es la capital y ciudad más poblada de la República Oriental del Uruguay contando con 1.319.108 habitantes. Canelones es el departamento adyacente a la capital y cuenta con una población total de 531.770 habitantes siendo el segundo departamento con mayor población.
El departamento de Montevideo es una región urbanizada casi en su totalidad mientras el departamento de Canelones cuenta con un área rural mayor. Dada la ausencia de criterios homogéneos en nuestro país para definir población urbana y rural se registrara la ciudad pueblo o localidad de origen de los pacientes.
Ambas regiones poseen similares características en su sistema de salud, aproximadamente el 98 % de los habitantes tienen acceso a la asistencia medica tanto en sector publico o privado.
Se incluirán en el estudio todos aquellos pacientes mayores de 16 años con diagnostico de GB (de acuerdo a criterios de ASBURY anexo 1) o sus variantes que comiencen su enfermedad durante el periodo de ejecución del estudio. Para el cálculo de la incidencia anual se incluirán solamente aquellos pacientes que residan en el departamento de Montevideo y Canelones.
Para el cumplimiento de algunos de los objetivos podrán incluirse pacientes que estando internados en un servicio de Montevideo o Canelones sean procedentes de otros departamento del país, siempre que no introduzcan sesgos metodológicos de los objetivos del estudio.
Metodologia
El proyecto fue aprobado por el Comité de ética del Hospital de Clínicas Facultad de Medicina UDELAR. (anexo 2)
Previo al inicio de la investigación se realizara una difusión del proyecto informando de las características del mismo a médicos neurólogos, emergencistas, intensivistas, servicios de Medicina y Laboratorios de neurofisiología públicos y privados del departamento de Montevideo y Canelones.
Se coordinará con los médicos de los siguientes servicios quienes serán encargados de recibir y detectar a estos pacientes. Se tomará contacto semanalmente vía telefónica a fines de realizar la recolección de datos Cada paciente informado como caso será examinado por uno de los neurólogos integrantes del equipo
investigador, previo consentimiento informado (anexo 3) el cual tendrá las condiciones para participar de dicho estudio. Los datos demográficos, clínicos, exámenes paraclínicos y tratamiento serán registrados en un protocolo diseñado para tal fin (anexo 3)
Los datos clínicos serán obtenidos a través de la historia clínica y examen físico del paciente. Las variables clínicas asi como estudio eléctrico, estudio del LCR, función respiratoria, serán registrados en la ficha de recolección de datos diseñada para tal fin, con total confidencialidad de los datos personales de cada paciente que participe (anexo 4). Solo en aquellos casos en que el paciente no posea un estudio eléctrico el mismo será realizado por el equipo investigador.
Se obtendrán muestras de sangre para el estudio de los siguientes agentes por métodos directos (biología molecular y/o detección de antígenos) o indirectos (detección de anticuerpos):
Leptospira
Campylobacter jejuni
Mycoplasma pneumoniae
Virus Dengue
Virus Zika
Virus Chikungunya
Virus San Luis
Otros arbovirus.
Virus Urleano
Enterovirus
VIH
Hepatitis A y E
Hepatitis B y C
Se analizarán los tratamientos efectuados o en curso mediante los registros aportados por la historia clínica.
En la evolución, en la unidad de internación o al alta, se revalorará clínicamente, a través del examen neurológico, el estado funcional del paciente, en plazos de 3, 6 y 12 meses mediante score Hughes y escala de fatiga (anexo 5)

Variables en estudio:

• Edad de inicio.
• Sexo
• Ocupación
• Estación del año
• Medio rural/ Urbano
• Comorbilidades
• Síntomas y signos de inicio.
-Sensitivos: parestesias / hipoestesia/ dolor.
-Motores: paresia (MRC ver anexo 5), calambres, fasiculaciones.
-Sector craneal: síntomas sensitivos y motores del sector craneal, disfagia.
- Respiratorio: disnea, valores cuantitativos mediante CVF PIM PEM.
- Autonómico: trastornos esfinterianos, arritmias (bradiarritmias/taquiarritmias), fluctuaciones de presión arterial, sudoración.
• Patrón electrofisiológico: predominantemente axonal, desmielinizante o mixto
• Perfil ctoquimico del LCR.
• Existencia de cuadro infeccioso previo.
• Presencia de indicadores biologicos de infeccion virica o bacteriana.
• Inmunizaciones previas
• Evolutividad de la afección.
• Requerimiento de CTI y/o ARM, en qué momento evolutivo.
• Tratamiento utilizado en cuanto a inmunoglobulina/plasmaféresis y efectos secundarios y/o complicaciones del mismo.
• Evaluación cuantitativa de discapacidad mediante control clínico utilizando escala de Hughes (anexo 6) a los 3, 6 y 12 meses del alta hospitalaria.
• Evaluación de fatiga a los 6 y 12 meses.
Análisis de datos
Se hará un análisis descriptivo de todas las variables clínicas y demográficas, las categóricas se expresaran como proporciones y las continuas como media o mediana si así correspondiera. En algunos casos las variables continuas se expresaran como categorías si fuera necesaria la dicotomización. Se utilizan métodos de análisis paramétricos y no paramétricos para las variables en estudio. El valor predictivo de las variables en estudio se analizara con el método de regresión logística y se hará un análisis dependiente de tiempo para otros eventos mediante Kaplan Meyer. Para el análisis de los datos se utilizara el paquete estadístico STATA 12.0.

Infraestructura disponible

Al ser un estudio poblacional las instituciones, fuentes de datos, aportan la infraestructura y asistencia habitual de los pacientes incluidos.
Los estudios neurofisiologicos serán realizados por personal y equipo del Departamento de Neurofisiologia del Instituto de Neurologia.
Los métodos de detección de agentes infecciosos se realizaran con el equipamiento del Departamento de Laboratorio del Ministerio Salud Publica.
El procesamiento y análisis de datos se hará en el Instituto de Neurologia.
El Hospital de Clinicas, Facultad de Medicina, UDELAR ha dado el aval para la ejecución del proyecto el cual ademas cuenta con la aprobación del Comité de ética de dicha institución (ver anexos)

Referencias Bibliograficas

1. Katirji B, Koontz D. Disorders of Peripheral Nerves. Daroff RB, Jankovc J, Mazzotta JC, Pomeroy SL, eds. Bradley's Neurology in Clinical Practice. 6a ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012. P.1955-1964
2. Sinha S, Prasad K, Pradhan S, Jain D, Jha S. Detection of preceding Campylobacter jejuni infection by polymerase chain reaction in patients with Guillain-Barré syndrome. RSTMH. 2004 ;98:342-346.
3. Nachamkin I. Campylobacter Enteritis and the Guillain-Barré Syndrome. Clin Microbiol Rev. 1998 Jul; 11(3): 555–567
4. Fokke C, Van den Berg B, Drenthen J, Van Doorn PA, Jacobs BC. Diagnosis of Guillain-Barré syndrome and validation of Brighton criteria. Brain. 2014; 137:33-43.
5. González P, García X, Guerra A, Arango JC, Delgado H, Uribe CS et al. Experiencia del síndrome de Guillain Barré en una Unidad de Cuidados Intensivos neurológicos. Neurologia. 2016; 31: 389-394.
6. Yang Lang B, Mohd Azman A, Pek Woon C, Wan Aliaa Wan S, Hamidon B, Fan Kee H. Guillain Barré syndrome complicating dengue fever: Two case reports. Tzu Chi Medical Journal. 2016; 28: 157-159.
7. Li-Syue L, Chi-Hsiang C, Yung-Tsan W, Chang-Huei T, Yung-Fu W, Wu-Chien C, Chih-Ya C. Epidemiology and prognostic factors of inpatient mortality of Guillain Barré syndrome: a nationwide population study over 14 years in Asian country.JNS. 2016; 1-27
8. Nelson L, Gormley R, Riddle M, Tribble DR, Porter CK. The epidemiology of Guillain-Barré Syndrome in U.S. military personnel: a case-control study. BMC Research Notes. 2009; 171: 1-7.
9. Alshekhlee A, Hussain Z, Sultan B, Katirji B. Guillain Barré syndrome Incidence and mortality rates in US hospitals.Neurology. 2008; 70: 1608-1613.
10. Van Koningsveld R, Steverberg E, Hughs R, Swan A, A van Doom P, Jacobs BC A clinical prognostic scoring system for Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol. 2007; 6: 589-594.
11. Cao-Lormeau VM, Blake A, Mons S, Lastere S, Roche C, Vanhomwegen et al.Guillain-Barré Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study. Lancet. 2016; 387: 1531-1539.
12. Kim C, Rhie S, Suh M, Kang DR, Choi YJ, Bae GR et al. Pandemic influenza A vaccination and incidence of Guillain Barré syndrome in Korea. Vaccine. 2015; 33: 1815-1823.
13. Lucchese G, Kanduc D. Zika virus and autoimmunity: From microcephaly to Guillain Barré syndrome, and beyond. Autoimmune Rev. 2016; 15: 801-808.
14. Sanchez Silvaa G, Carrillo D, Alvarado H. Fiebre Zika y síndrome de Guillain Barré. Presentación de 2 casos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016; 16: 238-241.
15. Wijdicks E, Klein CJ. Guillain-Barré Syndrome
 Mayo Clin Proc. 2017; 92(3): 467-479
15. Cuadro R, et al. Síndrome de Guillaín-Barré en el adulto: manifestaciones clínicas, analíticas y epidemiológicas de diez pacientes asistidos consecutivamente en un único centro. Rev Med Uru. 2011;27(3): 155-160
16. Sindrome de Guillain Barre: experiencia de 12 anios. Cibils L, et al. Arch Ped Urug. 2015; 86(3):176-186

RESPONSABLES DEL PROYECTO:

Responsable Técnico - Científico: Maria Cristina Vazquez Lopez

Investigador: Mercedes Leonor Chiesa Ferreira

Investigador: Andres Bertinat Pena

Investigador: Hector Eduardo CHIPARELLI PRANZO

Investigador: Heber Hackembruch

Técnico de apoyo: Luciana POGGI TRINIDAD

Investigador: Abayuba PERNA RAMOS